Area X
関連概念 ： 生物学
[area X; LArea X]
歌鳥の大脳基底核内側部(MSt)に位置する線条体-淡蒼球様神経核。
囀りの学習に関与する性的二型核。
【神経回路】
◆入力(Lewis,Butcher,1981)
・HVC-X(Okuhata&Saito,1987)
nontopographic(Bottjer et al., 1989)
・LMAN
局所的に投射(Vates and Nottebohm,1995)
・dorsal thalamus(Nicholson&Sober,SfN2015
)
小脳から入力受ける領域でDMPより腹側だがDLMとは一致しない
MSt, intermediate nidopalliumへも投射
・DA入力
・VTA neurons
(Bottjer,Miesner,1989; Lewis,Butcher,1981)
(Bottjer, 1993; Gale et al., 2008; Soha,Doupe,1996)
・D1R(主にcaudate-putamen領域)
(pigeon: Dietl&Palacios,1988)
周囲のLPOより高密度(特にオス)
(European starling: Casto&Ball,1994)
MStやLStよりもDA高濃度(Gale&Perkel,2005)
投射20dではLPOより低いが60-90d頃に増大(Soha,Doupe,1996)
chickでは発達で密度差検出できず(Schnabel&Braun,1996)
・D2(終脳ではほとんどない: Dietl&Palacios,1988)
・DAはNEより遥かに高濃度(Gale&Perkel,2005)
DATとD2Rによる自己抑制で濃度調節
NE transporter抑制(desipramine, maprotiline)でもDA濃度上昇
・求愛歌でDA高濃度
(Sasaki et al.,2006; Hara et al.,2007)
実際にVTA活動(Yanagihara and Hessler,2006)
D1R介して求愛歌でのピッチ分散減少に寄与
(Leblois et al.,2010; Leblois and Perkel,2012)
ただし低濃度6-OHDAでDA出力減少でも求愛歌に影響なし
(Miller,White,2015)
むしろ通常の歌のシラブル分散減少
（平均周波数・長さ・FM・エントロピー）
・SNc neurons
(Lewis,Butcher,1981; Bottjer,1993
Stewart et al., 1996; Schnabel et al., 1997;
Kostal et al., 1999; Kubikova et al., 2009)
directed song時にArea Xのドーパミン濃度高い
(Sasaki et al. 2006; Yanagihara and Hessler 2006)
(Ding &Perkel, 2002; Ding et al.,2003; Ding &Perkel, 2004)
歌のperformance情報
(Fee&Scharff 2010; Fee and Goldberg, 2011)
D1A, D1B, D2受容体(Kubikova,Wada,Jarvis,2010)
D1AとD2両方を発現する細胞が半数くらい
D1Aのみ発現細胞ではundirectedでegr1発現率増大
社会的行動に関与
Hessler and Doupe, 1999;
Ding and Perkel, 2002, 2004; Gale and Perkel, 2005;
Sasaki et al., 2006; Schroeder and Riters, 2006;
Yanagihara&Hessler, 2006; Hara et al., 2007;
Heimovics and Riters, 2008; Heimovics et al., 2009)
・singing-driven egr1(Jarvis&Nottebohm, 1997; Wada et al., 2006
DA受容体で調節される可能性(Gerfen, 2000)
・青斑核(Castelino,Ball,2007)
ノルアドレナリン
・ACh入力(Ryan&Arnold,1981)
◆出力
・DLM(GABA: Grisham&Arnold, 1994; Luo&Perkel,1999)
direct striatothalamic projection
(Okuhata&Saito, 1987; Bottjer et al., 1989)
淡蒼球を介さない
aspiny pallidal-like neuronsが出力(Luo&Perkel, 1999a)
主にspiny neuronはArea X内部で投射する
90%以上が投射神経である線条体とは異なる特徴
topographical(Luo,Perkel,2001)
・どこかを経由してVTAへ(Gale et al.,2008)
・VP(Gale,Perkel,2008)
pallidal-like neuronのcollateral
緩やかにtopographical(Person,Perkel,2008)
哺乳類の視床投射pallidal神経はcollateral送らない
(Parent et al., 2000; 2001)
【分類】
◆投射による分類
(Carrillo and Doupe 2004; Reiner et al. 2004)
(Farries et al . 2005)
○線条体
・Area X SN
形態（直径5-10um程度でspiny）や生理特性がMSNと類似
(Farries and Perkel, 2002)
DAへの応答もmammalian線条体と類似
(Ding and Perkel, 2002, 2004; Ding et al., 2003)
・direct-like Drd1+/FoxP2+ MSNs(Xiao,Roberts,2020)
・indirect-like Drd2+/FoxP2-MSNs
・aspiny/sparsely spiny neurons
・LA細胞(long-lasting afterhyperpolarization)
ChAT陽性細胞(Zuschratter and Scheich, 1990)
発火率10Hz以上にはならず強い脱分極ではむしろ1-2APに減少
遅い自発EPSPで膜電位定まらず(-51mVくらい(-61mV))
しばしばh電流とrebound脱分極
nAChRα4とnAChRβ2の発現高い(Asogwa,Wada,2022)
・NOS陽性neurons(Wallhausser-Franke et al., 1995)
・FS細胞（PV neurons: Meade et al., 1998)
○AF細胞(aspiny fast-spiking cells)
・DLMへのprojecting neurons(Luo&Perkel, 1999a)
LANT6,enkephalin発現
Penk発現し、GPeの一種か(Xiao,Roberts,2020)
GPiマーカー(Cbln, Lhx1, Pvalb,andSst)発現なし
STNではなくMSNへ投射するarkypallidalと発現類似
(Abdiet al.,2015;Hegemanet al.,2016;Mallet et al.,2012)
・DLMに投射せずaspiny neuronに投射するGP様神経も存在
これらは視床下核と相互結合しないので哺乳類と異なる可能性
(Farries&Perkel in Neuroscience of birdsong)
FOXP2発現(Xiao,Roberts,2020)
STNではなくMSNへ投射するarkypallidalと発現類似
(Abdiet al.,2015;Hegemanet al.,2016;Mallet et al.,2012)
淡蒼球内節や黒質網様部の神経と類似(Person,Perkel,2008)
spiny neuronから入力を受ける
FOXP2発現しない(Rochefort,Scharff,2007)
比較的高頻度自発発火(18Hz)
macaque GPi,GPeと対応する2種の細胞(Goldberg,Fee,2010)
・歌唱時にバースト発火するHF-1(GPe)
・高頻度発火で歌唱時も持続性発火するHF-2(GPi)
DLMで記録されるterminalのAPと類似なので投射細胞だろう
哺乳類MSNのようにenkephalin発現
哺乳類pallidal markerのNkx2.1発現してない
(Carrillo and Doupe, 2004; Sussel et al., 1999)
pallidal embryo由来じゃない可能性
Nkx2.1は鳥のpallidal regionsには発現
(Puelles et al., 2000; Carrillo and Doupe, 2004)
Nkx2.1発現細胞はTAN細胞などの介在神経かも
◆歌唱中の活動による分類
(185 neurons in 10 z.f. of 40-70dph: Goldberg&Fee,2010)
自発発火率低く(0.1-10Hz)spike width0.06-0.2ms
<30Hz (4.9±6.3Hz,n=115/185)
自発発火率高く(>60Hz: 127±30Hz, 70/185)
pallidal neurons
(slice: Farries&Perkel,2002; in vivo:
Leblois,Perkel,2009)
○type-1 neuron(n=56/115)
自発発火なく(<0.01Hz)歌時にsparse発火(1.58±1.46Hz)
syllable内のあるtimingで480±187Hzのburst発火
歌ごとの発火率ばらつきあり1/2syllableでfailure
syllable内timingは細胞ごとにばらばら
9/56ではsong boutのonsetとoffsetでも活動(LMANと類似)
(Aronov et al.2008)
subsongやplasticで歌時も自発も発火率変わらない
spike width >0.06 ms
○type-2 neuron(n=11/115)
spike width狭いのが特徴<0.06 ms
自発発火低く(7.9±4.4Hz)、歌時に持続性発火19.1±6.0Hz
歌ごとの発火率再現性低い(ランダムよりは有意に高い)
歌の途中に高頻度バースト(654±51Hz)歌時にCV ISI増大
歌の始まる数秒前や、歌後の数秒後にもみられる
subsongやplasticで発火パターン変わらない
○type-3 neuron(n=29/115)
高周波数バーストないのが特徴（ピーク発火率<600Hz）
spike width >0.06 msで不応期長め(3.8ms)
自発発火高く(12.3±6.9Hz)、歌時に発火率増大(65.1±19.8 Hz)
歌ごとの発火率ばらつきあるがtype-2よりはまし
sybsyllableのあるタイミングで発火するというわけではなさそう
○type-4 neuron(n=19/115)
高頻度burst発火(1kHz程度で6-7APs)が主体なのが特徴
spike width >0.06 ms
自発発火は稀だが歌時に持続的にburst(0.01 vs. 6.2 bursts/s)
◆その他
・興奮性細胞(Budzillo&Perkel,2014,SfN; 2013)
Area X以外を除去したsliceのpallidalで記録される15-25Hzの周期的EPSC++ TTXやmuscimolで消える
5ms以内にIPSCも生じる
VGLUT2はChAT陽性と重ならない
・コリン性細胞(Zuschratter&Scheich,1990)
【特徴】
◆機能
○歌の認識
LMANとともに破壊でBOS弁別学習遅くなる（Scharff,Cynx,1998）
ただし別種と同種の歌の区別は阻害されない
聴覚応答する神経は発火率高い
BOS応答は60dですでにある(Solis&Doupe,1997)
adultと比較すると逆順再生にもよく応答
Area Xとは異なり他個体への歌を抑制してBOS生成する傾向
ただしLMANよりは弱く、noiseなどにも応答(Doupe,1997)
○学習(Scharff&Scharff,1991)
(Bottjer,1984; Scharff&Nottebohm,1991; Brainard&Doupe,2000)
(Sohrabji et al.,1990; Olveczky et al., 2005)
(Bottjer et al. 1984; Goldberg and Fee 2011)
損傷でnoisyになり模倣不完全で歌ごとの分散大きいまま
(Sohrabji et al., 1990; )
LMAN損傷の効果ではない
ただしsubsongは可能(Goldberg&Fee,2011)
LMANが分散を生じさせるのを抑制しているのか
FoxP2必要(Murugan,Mooney,2015)
FoxP4やFoxP1も必要(Norton et al.,2019)
○subsongへの影響なし
一過性にsyllable発音変化するが戻る
(Goldberg and Fee, 2011; Scharff and Nottebohm,1991)
○歌生成
HVCなしでも歌える(Aronov et al. 2008; Nottebohm et al. 1976)
○歌パターン
破壊でどもり(Kobayashi,Okanoya,2001; Kubikova,Jarvis,2014)
○歌分散の増大
・歌分散の増大
(Hampton et al. 2009; Kao&Brainard 2006; Kao et al. 2005;
Stepanek and Doupe 2010)
破壊でシラブル種類の増大と歌の延長(Scharff and Nottebohm, 1991)
聴覚除去と類似の効果
学習済みの歌のパターン生成には寄与しない
(Scharff&Nottebohm,1989; Sohrabji et al., 1990)
・音程(FF)分散増大に寄与
破壊後1-3日ですでに分散減少(Kojima,Doupe,2013)
ただし2週間程度でもとに戻る(Ali et al.,2013)
・求愛歌での歌分散減少に寄与
directedでLMANと類似の発火率変化(Hessler&Doupe 1999a)
LMANで生じたものがArea Xに入ってきているのか
ZENKがundirectedで強く発現しdirectedでほとんどない
(Jarvis&Nottebohm,1997; Hessler&Doupe,1999)
(Chipping sparrows: Liu & Nottebohm,2005）
（LMAN, RAと類似: Jarvis,Nottebohm,1998)
（Jin&Clayton,1997; Koa,Brainard,2008）
NE入力除去でdirectedでの発現増大(Castelino&Ball,2005)
○歌唱時のonline control
(Brainard&Doupe,2002; Bolhuis&Gahr,2006; Mooney,2009)
(Bolhuis,Zijlstra,2001; Gobes&Bolhuis,2007; Phan,Vicario,2006)
(Terpstra,Boer-Visser,2004)
(Andalman and Fee 2009; Brainard and Doupe 2000;
Charlesworth et al. 2012; Nordeen&Nordeen 2010;
Thompson et al. 2007; Warren et al. 2011;
Williams and Mehta,1999)
損傷でstuttering
（Bengalese finches: Kobayashi,Okanoya,2001）
安定性(CV)も変化なし(Ali,Olveczky,2013)
損傷でpCAFできない（tCAFは可能: Ali,Olveczky,2013)
学習した新しい音程は破壊すると戻るのが遅くなる
損傷でrenditionごとのsyllable pitch相関増大
HVC破壊時に損傷でsyllable長とISI延長してtempo減少
◆調節
○ドーパミン
TH発現はオスではMStよりも高い(Bottjer,1993)
応答特性変化(Ding and Perkel 2002, 2004; Ding et al. 2003)
100HzのHVC/LMAN刺激とspiny 0mVで生じるLTPはD1受容体依存
SCH-23390で消えるがsulpirideでは消えない
(NMDAR依存でもある: Ding and Perkel 2004)
undirected songでは変化ないがdirected songで増大（外側Area X）
VTA終末のDA reuptake transporter関与
undirected時に取り込み増大(Sasaki,Jarvis,2006)
・可塑性変化(Matsushima,Yanagihara,2001)
D1R活性化でHVC-LMAN間の伝達速度が遅くなる(Murugan,Mooney,2013)
LMAN膜電位や発火率には影響なし
○アンドロゲン受容体
・white-rumped muniaでは発現低い
B.fで発現低いやつはgapばらつきが小さい(Wada,Okanoya,2013)
◆可塑性
untutoredやdeafenedでシナプス数が増大(Peng,Han,2013)
perforatedやconcavedは少なくシナプス強度や頻度は低い
◆新生神経
特に学習の臨界期間では常に再生
(Hein et al . 2007; Rochefort et al . 2007)
Area Xで神経新生（Area X: 20-50d）
deafenedでも阻害されない(Burek,Nordeen,2004)
D3受容体で促進(Lukacova,Kubikova,2016)
作動薬7-OH-DPAT, 阻害薬U99194
◆マーカー
・FOXP2(Teramitsu,White,2004)
特にMSN
歌学習時に一部の細胞で発現増大(Haesler,Jarvis,2004)
文脈でも影響(Miller et al . 2008)
(Teramitsu et al . 2010; Teramitsu &White 2006)
aspinyでは発現ない(Haesler,Jarvis,2004; Rochefort,Scharff,2007)
新生神経の可能性(Rochefort,Scharff,2007)
proliferative ventricular zoneに多くjuvenileで多い
過剰発現では求愛歌が不安定でメスからの好みも減少
(Day,White,2019)
聴覚奪うと歌の劣化が早い
・神経ペプチド
(Carrillo and Doupe, 2004; Reiner et al.,2004a)
種類がmammalian大脳基底核と類似
◆その他
・adultで体積2割程度減少（Deng et al.,2001）
・tutoringでリン酸化CaMKⅡ増大(Singh et al., 2005)
・medial Area X (mArea X)(Kubikova,Jarvis,2007)
→ DMP
→ MMAN
◆神経回路
哺乳類と発生遺伝子共有(Puelles, L. et al.,2000)
・内側線条体(MSt)と外側線条体(LSt)
(Karten and Dubbeldam,1973; Reiner et al., 2004a)
・外側線条体(LSt)
淡蒼球と黒質網様部へ出力(Person,Perkel,2008)
特に小型細胞体のSNが投射
さらにGPはVP・黒質
STNと相互結合
・内側線条体(MSt)
Area Xを含む
VPへ出力する部位を含む
概ねArea Xと同じだがVTAやSNcに密に出力(Person,Perkel,2008)
（Anderson&Reiner,1991）
（Area Xの内側部はVTA, 後部はSNcに出力しがち）
DsSt: dorsal strip striatum(Person,Perkel,2008)
内側線条体のpalliumと接する薄い層
小さい細胞体を持つ神経細胞がVPやVTAへの投射細胞
・直接路と間接路
視床下核(Jiao et al., 2000)
◆比較生物学
・哺乳類の線条体-淡蒼球と同様の機能を持っている可能性
(Farries and Perkel, 2002; Farries et al., 2005b)
哺乳類とは300M年前に分かれた
・遺伝的にはむしろ線条体のみと対応(Pfenning,Jarvis,2014)
特に被殻の遺伝子発現とよく対応
2014/04/23 masashi tanaka